【解放日報】抗肥胖藥靶點研究有新突破

　　《自然》發表中科院上海藥物所吳蓓麗課題組論文

　　抗肥胖藥靶點研究有新突破

　　肥胖已成嚴重的公共健康問題 ，目前全球每年有數以百萬計的人死於與肥胖相關的疾病 ，如糖尿病 、心血管疾病等 。神經肽Y是人體內最有效的刺激食慾的物質 ，其主要通過激活Y1R 行使這一功能 ，Y1R大量存在於人體中樞神經系統中 ，參與調節進食和能量代謝 ，是抵抗肥胖 、焦慮和癌症等疾病的重要藥物靶點 。近日 ，中科院上海藥物研究所吳蓓麗課題組首次測定Y1R分別與兩種抑制劑結合的高解像度三維結構 ，揭示了其與多種藥物分子的相互作用機制 ，為治療肥胖和糖尿病等疾病藥物研發提供重要依據 。該研究成果於北京時間今天凌晨在國際頂級學術期刊《自然》在線發表 。

　　目前 ，Y1R的配體存在選擇性差和口服生物利用率低等問題 。選擇性差 ，意味着其不單與Y1R發生作用 ，可能與其他受體相互作用 ，引起危害健康的副作用 。口服生物利用率低 ，意味着藥物被人體吸收的能力差 。至今尚無靶向Y1R的藥物成功上市 。

　　吳蓓麗課題組聯手國際夥伴 ，通過多學科緊密合作與攻關 ，首次成功測定Y1R分別與兩種小分子抑制劑結合的複合物晶體結構 ，在原子水平上闡明Y1R與這兩種抑制劑的精細結合模式 ，為靶向該受體的藥物設計提供了高精度的結構模板 。

　　如果把神經肽Y看成是一根繩子 ，這根繩子的兩頭即N端和C端 。當神經肽Y和受體結合時 ，就像一根繩子的兩端同時插在受體不同的口袋裏 。之前對於C端的結合位點已有一些研究 ，但對於N端的結合位點到底在哪裏並不知道 ，更不用說精細結構了 。研究團隊在國際上首次發現神經肽Y的N 端區域在Y1R受體中的結合位點 。

　　吳蓓麗說 ：「服用減肥藥物通常伴隨神經和心血管系統的損傷 ，導致失眠 、焦慮 、高血壓 、心悸等副作用 ，我們的研究闡明了Y1R與不同類型配體的精細作用機制 ，有助於人們設計出藥效更強 、副作用更低的新型減肥藥物 。肥胖容易引起糖尿病和心血管疾病 ，如果在早期對肥胖進行精準干預治療 ，也能減少相關疾病發生 。」

　　從去年5月18日算起 ，這是吳蓓麗課題組一年內第三次在《自然》發表論文 。而從她2011年回國算起 ，這是其課題組第六次在《自然》發表論文 ，還有一篇發表在另一國際頂級學術期刊《科學》上 。

　　在吳蓓麗看來 ，發表論文是個長期積累的過程 ，就拿最近這一年在《自然》發表的3篇文章來說 ，每個課題都做了三四年時間 。