尊龙凯时 - 人生就是搏!

　　上海科學家再次完成高難度蛋白質結構解析

　　調控血糖的「大門」這樣打開

全長GCGR結構示意圖 ：左為全長GCGR蛋白與小分子變構調節劑NNC0640以及拮抗性抗體mAb1結合的複合物晶體結構；

右為全長GCGR蛋白與多肽配體NNC1702結合的複合物晶體結構 。

　　本報訊　(首席記者 許琦敏)在細胞世界中 ，血糖怎樣被釋放到血液中 ，使血糖濃度升高？最近 ，上海科學家利用X射線蛋白晶體衍射技術 ，觀察到了掌管血糖釋放的蛋白質機器——胰高血糖素受體(GCGR)被啟動的那一瞬間的景象 。今天凌晨 ，英國《自然》雜誌發表了這項研究成果 。

　　2型糖尿病是當今世界上最主要的慢性代謝性疾病之一 ，在中國 ，血糖異常的人超過一億 。人體內的血糖究竟是如何調節的？　GCGR是其中關鍵的一員——它可以啟動機體提高血糖的程序 。尊龙凯时 - 人生就是搏!研究員吳蓓麗 、趙強聯合相關科研團隊 ，成功解析了全長GCGR與胰高血糖素類似物NNC1702結合的複合物晶體結構 。

　　「這次我們解析的結構 ，非常接近於　GCGR在體內被啟動的真實情況 。」吳蓓麗在接受記者採訪時說 ，GCGR是一個龐大的B型G蛋白偶聯受體 ，一部分「身體」在細胞膜上 ，如針腳般七次跨越細胞膜；另外一部分在細胞外 。由於結構龐大 ，這類蛋白質的結晶非常困難 ，所以要清楚看到它的結構難度非常高 。去年 ，吳蓓麗和趙強課題組用一種小分子和一種抗體蛋白 ，穩定住GCGR ，看到了它平靜時的模樣 。而這次 ，他們則挑戰更高難度 ，窺探它被胰高血糖素激活起來的樣子 。

　　彈簧棒狀一樣的胰高血糖素是怎樣啟動這個龐然大物的呢？　科學家在結構解析後推測出了令人吃驚的啟動方式 ：胰高血糖素會將自己的一頭先伸進GCGR細胞外的那部分 ，緊接着GCGR就開始挪動整個龐大的身軀———連接細胞內外兩部分的連接肽開始像擰毛巾一樣 ，從扁平變成捲曲 ，再帶動整個GCGR去將胰高血糖素抱個滿懷 。就這樣 ，GCGR改變了整個構象 ，從平靜狀態進入激活狀態 ，開啟一系列信號分子 ，最終讓機體釋放糖原 ，提升血液中的糖濃度 。

　　吳蓓麗說 ，GCGR是治療2型糖尿病藥物的重要靶點 ，以前由於不清楚它的結構 ，使人們對它如何識別信號 、轉導信息的機制難以清晰了解 ，以致目前還沒有以它為靶點的藥物問世 。而這個研究則邁出了關鍵一步 。他們剛獲得GCGR高達3埃的精細結構 ，就立刻將它交給研究藥物設計 、藥物化學 、藥物機理等方向的同事 ，開始遴選新藥「苗子」 。

　　此外 ，他們還運用各種手段 ，探索GCGR在一系列不同功能狀態下構象的動態變化 ，使人們對GCGR的了解不斷深入 。