【文匯報】激烈學術競爭 ，六年不曾懈怠

　　上海張江數個課題組解析出多個B類GPCR精細結構 ，研究成果在《自然》系列雜誌密集發表走在世界前沿

　　激烈學術競爭 ，六年不曾懈怠

　　本報訊(首席記者許琦敏)從昨晚17時到今天凌晨1時 ，中科院上海藥物研究所 、上海科技大學 、復旦大學藥學院的科學家連續在《自然》和《自然·通訊》上發表了三篇G蛋白偶聯受體(GPCR)研究論文 。重量級的研究成果 ，顯示出上海作為世界三大GPCR研究中心之一的強勁科研實力 。從昨天的新聞發佈會上 ，記者獲悉 ，這是一場長達六年之久的激烈學術競爭 ，最終使張江走在了GPCR研究領域的世界前沿 。

　　GPCR是人體內最大的一個蛋白質家族 ，有826個成員 ，在各種生命活動中起着非常重要的作用 。人們的嗅覺 、味覺 ，甚至一見鍾情 ，都與這類蛋白有關 。它具有非常奇特的結構——如針腳般在細胞膜上來回跨越七次 。由於結構複雜 ，科學家一直到近年才找到結晶方法 ，解開了它的三維結構之謎 。在這個蛋白質家族中 ，有A 、B 、C 、F四類 ，其中A類「體型」最小 ，所以首先被解析出結構 ，而B類分子更龐大 、結構更複雜 ，直到2013年才解析出了第一個跨膜區的結構 。

　　B類GPCR中的許多成員均被認為是潛在的藥物靶點 ，可用於治療代謝性疾病 、心血管疾病 、偏頭痛和骨質疏鬆症等疾病 。作為新藥創製「國家隊」 ，中科院上海藥物研究所很早就開始關注並在GPCR研究領域進行佈局 。藥物所先後引進了世界結構生物學頂級科學家雷蒙德·斯蒂文斯及他的兩個學生——吳蓓麗和趙強 ，在搭建起研究平台的同時 ，開始了一場不敢有一刻懈怠的學術競爭 。

　　這幾年 ，吳蓓麗課題組在GPCR領域頻頻斬獲重要成果 ，這次在B類GPCR的研究上 ，再次領跑世界 。今天凌晨發表在《自然》上的成果 ，是全長胰高血糖素受體(GCGR)蛋白的晶體結構 ，其解像度高達3.0埃(1埃＝0.1納米) 。這是中國科學家首次獲得B類GPCR蛋白的全長結構 ，儘管在不到一個月前 ，有國外科學家發佈了用冷凍電鏡獲得的B類GPCR蛋白全長結構 ，但精度只有約4埃 。這有什麼差別?上科大iHuman研究所副所長劉志傑說 ，4埃精度看蛋白質結構 ，看到的就像黑暗中的剪影 ，而3埃精度則可看清五官和四肢等細節 。只有看清細節 ，才對新藥創製有意義 。

　　同樣帶來驚喜的 ，還有胰高血糖素樣肽－1受體(GLP－1R) 。早在2007年 ，王明偉就為這個受體找到了全球首個小分子激動劑Boc5 ，如果成藥 ，將可替代已有的多肽藥物 ，給糖尿病患者帶來更多的便利 。可由於當時無法獲得GLP－1R的精細結構 ，成藥之路因坎坷重重而最終放棄 。當GLP－1R有可能解析時 ，王明偉課題組立刻全力投入 ，與iHuman研究所的兩位晶體學家——創始所長雷蒙德和副所長劉志傑聯手 ，突破了該受體蛋白難以穩定的瓶頸 ，終於見到了這個受體的「廬山真面目」 。有了精細結構 ，就為開發以此為靶標的新藥研發之途點亮了一座燈塔 。

　　與此同時 ，上科大iHuman研究所科研團隊及其合作者還在F型GPCR研究方面取得了突破——不僅解析了與基底細胞癌發生髮展相關的Smoothened(平滑)受體之全長結構 ，還發現了它的潛在藥物作用靶點——鉸鏈區 。論文發表在《自然·通訊》上 。

　　為何高水平成果會如此密集爆發?這源於這些科研團隊高效率的緊密合作——他們在三年前成立了GPCR研究國際聯盟 ，相互支援幫助 ，攻克難關 。過去六年 ，這群科學家已成功解析了11個GPCR的結構 ，在頂級學術期刊上發表了12篇研究論文 ，開發出4個相關候選藥物 。