【解放日報】最強激光照亮阻遏蛋白信號奧秘

中科院上海藥物所徐華強領銜國際團隊攻克世界級難題
最強激光照亮阻遏蛋白信號奧秘
《自然》今發表這一研究成果 ，為開發高效低毒靶點藥物奠定理論基礎

    本報訊（記者　徐瑞哲）中科院上海藥物所研究員徐華強領銜28個實驗室組成的國際交叉團隊 ，利用世界上最強的X射線激光 ，成功解析「信號兵」蛋白的複合物晶體結構 ，攻克了細胞信號傳導領域的世界級科學難題 。這項突破性成果 ，今天凌晨以長文形式率先在線發表於國際頂級學刊《自然》上 。

　　2012年諾貝爾化學獎頒給兩位美國科學家 ，表彰他們在G-蛋白偶聯受體（GPCR）信號傳導領域做出的重要貢獻 。這一研究成果揭開了人體信息交流系統的秘密 ，即身體如何感知外部世界 ，並將這些生物信號通過下游的G-蛋白發送到細胞 ，具有劃時代意義 。徐華強解釋說 ，「GPCR是目前最成功的藥物靶標 ，迄今40%左右的上市藥物都以GPCR為靶點 。」

　　然而 ，GPCR信號傳導領域還有一個重大問題懸而未決 ，即GPCR如何激活另一條信號通路——阻遏蛋白的信號通路 ，這一直困擾着結構生物學科學家 。事實上 ，G-蛋白和阻遏蛋白這兩個「信號兵」 ，構成了GPCR下游的兩條主要信號通路 。「在調節GPCR功能的過程中 ，阻遏蛋白和G-蛋白分別扮演『陰』和『陽』的角色 。」徐華強介紹 ，GPCR能激活G-蛋白的信號通路 ，而阻遏蛋白最終可以阻止G-蛋白向下游傳遞信號 。近年研究表明 ，阻遏蛋白還能作為獨立的信號傳導蛋白 ，廣泛參與多種細胞生理活動 ，調節與G-蛋白通路不同的生理功能 ，比如人體感官功能和神經活動 。

　　過去10年間 ，徐華強領導的團隊一直致力於解析「視紫紅質」與「阻遏蛋白」複合物的晶體結構 。視紫紅質是一個經典的GPCR ，可以感應到光信號 ，激活視覺功能 。然而 ，獲得高解像度的複合物圖像需要攻克很多技術難關 。

　　在交叉團隊協同下 ，科學家通過「超級激光」給蛋白質晶體「拍片子」 ，他們採用世界上最亮的X射線自由電子激光技術 ，用較小的晶體樣本得到了高解像度的兩者複合物晶體結構 。這一結構揭示 ，阻遏蛋白與GPCR的結合模式 ，與G-蛋白與GPCR的相互作用截然不同 ，為深入理解GPCR下游信號傳導通路奠定了基礎 。據悉 ，這也是運用自由電子激光技術獲得的首個蛋白質複合物結構 ，展示了新技術在結構生物學領域的強大應用前景 。

　　專家認為 ，這一研究為開發選擇性更高的藥物奠定了理論基礎 。徐華強表示 ，在藥物發現領域 ，對藥物靶點蛋白的結構與功能關係理解越深 ，開發出高效低毒藥物的幾率越大 。因此 ，選擇性「瞄準」GPCR其中一條信號通路的藥物 ，也就是激活或抑制「G-蛋白」 、「阻遏蛋白」的信號通路 ，可能具有更好的療效 。

　　據了解 ，這個研究項目由全世界眾多研究機構的多領域專家合作完成 ，包括中科院上海藥物研究所 、美國溫安洛研究所 、上海科技大學 、美國南加州大學等中外學者 ，以及其他來自美國 、德國 、新加坡 、加拿大 、瑞士 、愛爾蘭等國60餘名科學家 。

（原載於《解放日報》 2015-07-23 第10版 科教衛體)