【文匯報】世界最強激光照亮神秘蛋白結構

    本報訊 （記者 許琦敏）生命科學領域的又一座「高山」被征服 。今天凌晨 ，英國《自然》雜誌以長文發表了一項研究成果 ，由中科院上海藥物研究所徐華強研究員領銜一支國際團隊 ，利用世界最強X射線激光 ，成功解析視紫紅質與阻遏蛋白複合物的晶體結構 ，攻克了細胞信號傳導領域的重大科學難題 。
　　如針線7次穿過布料 ，G蛋白偶聯受體（GPCR）以7次穿過細胞膜的複雜結構 ，成為人們最難認識的蛋白質之一 。直到約10年前 ，生命科學家才通過同步輻射光源看清了它的結構 。GPCR有兩個信號通路 ，其一是G蛋白 ，它的結構已被破解 ，2012年的諾貝爾化學獎就頒給了破解該結構的美國科學家羅伯特·萊夫科維茨和布萊恩·科比爾卡 。然而 ，另一條通路阻遏蛋白的神秘面紗卻遲遲未被揭開 ，它由此被公認為「結構生物學領域的珠穆朗瑪峰」 。
　　學界認為 ，這個世界級難題的攻克令世界醫學界矚目 ：GPCR家族是目前世界上最成功的藥物靶標 ，迄今40%左右的上市藥物以GPCR為靶點 。認清它的兩條信號通路 ，將會使未來藥物更安全 、有效 。比如 ，治療疼痛的藥物 ，如果通過G蛋白傳遞信號 ，就可有效止痛 ，可如果信號由阻遏蛋白傳遞下去 ，就會導致藥物成癮 。徐華強說 ，弄明白了阻遏蛋白如何與下游分子結合的機理 ，就能根據需要來扣動這個信號「開關」 。
　　據悉 ，這個難題的攻克 ，集合了全球28個科研機構之力 ，包括美國溫安洛研究所 、南加州大學 、亞利桑那州立大學 、史丹福大學同步輻射光源結構基因組學聯合中心 、SLAC國家加速器實驗室 、加拿大多倫多大學等 。10年前 ，徐華強帶領團隊開始嘗試攻克這個世界級難題 。「與G蛋白相比 ，阻遏蛋白更不穩定 ，很難生長出晶體 ，我們花了幾年時間 ，才得到了5微米的晶體 。」徐華強說 。可5微米的晶體 ，只有頭髮絲的幾十分之一 、半個紅細胞那麼大 。同步輻射光被稱為「超級顯微鏡」 ，又是當今研究蛋白質結構的「利器」 ，可即使最強的同步輻射光也無法看清如此細微的晶體 。這讓徐華強的研究陷入僵局 。
　　2009年 ，一種比傳統同步輻射光強萬億倍的X射線——自由電子激光投入應用 。2012年 ，科學家第一次將它成功用於蛋白質解析 。從文獻報道中獲得這一信息後 ，徐華強立刻想到用它來解析阻遏蛋白與視紫紅質複合體的結構 。視紫紅質是經典的GPCR ，介導視覺功能 。
　　通過幾年努力 ，他們終於看清了這種神秘蛋白的結構 ，並弄清了它如何將信號傳遞下去 。「原來 ，阻遏蛋白有一個特殊的螺旋 ，它與GPCR結合時 ，總是若即若離；而G蛋白就好像一個『插頭』 ，與GPCR結合就穩定得多 。」徐華強說 。
　　這是世界上利用自由電子激光解析出的第一個GPCR與下游信號傳導蛋白複合體的晶體結構 ，徐華強團隊所用的是美國史丹福大學SLAC國家加速器實驗室的X射線激光 ，它是世界上最亮的X射線 ，也是世界上第一個硬X射線激光 。這種激光的解像度達到1.0埃 ，可以看清原子量級的結構 ，最終幫助徐華強團隊獲得了阻遏蛋白與GPCR複合體的三維結構圖像 。

（原載於《文匯報》 2015-07-23 第7版 科教衛)