新型靶向RIP1治療炎症性疾病候選藥物

　　項目名稱 ：新型靶向RIP1治療炎症性疾病候選藥物

　　新藥類別 ：化藥1類

　　研究階段 ：已確定候選化合物 ，需開展臨床前研究

　　適應症 ：潰瘍性結腸炎 、銀屑病等炎症性疾病

　　合作方式 ：國內外權益轉讓/共同開發

　　項目簡介 ：

　　炎症性腸病 、難治性皮炎 、銀屑病等是具有代表性的自身免疫性疾病 ，患者眾多 、市場需求大 、缺乏有效治療藥物 。受體相互作用蛋白1（Receptor-interacting protein 1）（RIP1）激酶屬於絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶 ，是調控細胞凋亡及炎症反應的關鍵蛋白 ，成為抗炎藥物研發的新靶點 。GSK公司研發的RIP1抑制劑GSK2982772是目前進展最快的化合物 ，正同時開展多個適應症的臨床試驗 ，用於治療潰瘍性結腸炎及銀屑病 。

　　我們目前獲得了一類新型靶向RIP1的候選化合物 ，在提高酶抑制活性以及細胞活性方面已有突破性提高（細胞活性強於GSK2982772數十倍） 。2018年已申請專利保護 。

　　候選化合物具有以下特點 ：

　　1.具有RIP1抑制活性的新型化合物 ，擁有自主知識產權；

　　2.合成工藝簡單 ，步驟較短 ，無需貴的試劑 ，收率較高 。

　　3.在細胞水平 、RIP1特徵性動物模型 — 小鼠全身炎症反應綜合徵（SIRS） ，該系列化合物活性均優於同靶點臨床藥物GSK2982772；

　　4.對DSS誘導的小鼠潰瘍性結腸炎模型具有保護作用 ，緩解DSS小鼠的體重減輕和疾病嚴重程度 ，減少腸道炎症細胞的浸潤 ，療效全部都優於臨床藥物GSK2982772；

　　5.良好的藥代動力學性質（口服PK良好）和各個種屬肝微粒體穩定性良好；

　　6.對hERG通道無明顯抑制作用 （IC50 > 40 μM） 。

　　綜上所述 ，該候選化合物是一個安全 、有效 、質量可控的高效RIP1抑制劑 ，有望成為具有我國自主知識產權的 1類治療潰瘍性結腸炎的創新藥物 。目前計劃開展系統的臨床前研究 ，計劃於2020-2021年申請臨床試驗報批 。

　　聯繫方式 ：Email ：sunjing@simm.ac.cn; 電話 ：021-50805902